Abstract
Glioblastoom is een zeer agressieve vorm van hersenkanker die alleen al in Europa jaarlijks ongeveer 15.000 mensen het leven kost. Daarnaast heeft deze ziekte een verwoestende impact op de levenskwaliteit van patiënten. De klinische nood in de behandeling van glioblastoom is dan ook zeer groot binnen de oncologie: effectieve therapieën zijn dringend noodzakelijk.
In het afgelopen decennium is het hersenweefsel rond glioblastoomtumoren intensief onderzocht. In deze zogenaamde 'tumormicro-omgeving' (TME) vormen microgliale cellen het grootste celtype. Hoewel deze cellen van nature immuuncellen zijn, worden microgliale cellen in de TME geherprogrammeerd om een tumorondersteunende rol aan te nemen: ze worden immuunsuppressief en beginnen groeifactoren en voedingsstoffen af te scheiden die de tumorgroei stimuleren. Autofagie, vooral bekend als een cellulair recyclingproces, fungeert als een soort 'hoofschakelaar' die de immuunstatus van microgliale en andere immuuncellen bepaalt. Bovendien ondersteunt autofagie het proces van secretie van voedingsstoffen door microglia binnen de tumormicro-omgeving. Daarom kan remming van autofagie in microgliale cellen een veelbelovende strategie zijn om de immuunrespons tegen glioblastoomtumoren te herstellen. Er is sterke preklinische evidentie die deze benadering ondersteunt. De vertaling naar een nieuwe behandeling is echter uitdagend, omdat autofagieremmers in de hersenen ook schadelijk kunnen zijn voor neuronen.
Om dit probleem aan te pakken, stelt dit project voor om autofagieremmers te ontwikkelen en toe te dienen die selectief gericht zijn op microgliale cellen in de hersenen. Hiervoor wordt een vectoriseringsstrategie toegepast voor ULK1/2-remmers en PROTACs, beide zeer krachtige autofagieremmers. De voorgestelde verbindingen zullen uitgebreid in vitro en in cellulo worden onderzocht. Voor geselecteerde, veelbelovende moleculen zal vervolgens in vivo proof-of-concept worden uitgevoerd in een muismodel met orthotope glioblastoomtumoren. Naast het ontwikkelen van selectieve en effectieve microgliale autofagieremmers, vormen ook het ontwerpen van metabolisch stabiele verbindingen en het garanderen van voldoende biologische beschikbaarheid in de hersenen belangrijke uitdagingen binnen dit project.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Financiering
Project type(s)